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Akt与肿瘤细胞的糖代谢(三):蛋白激酶B(PKB/Akt)
 
 
 
重庆医科大学附属第二医院     廖勇
 
 
 
Akt基因家族及生理功能
 
    在进化上保守的蛋白激酶B(PKB), 又叫akt, 是二十多年前发现的与病毒癌基因v-akt同源的细胞蛋白,在结构上与蛋白激酶A(PKA)和C (PKC)相近似,故又称作PKB。其主要的细胞功能直到发现其作为细胞生长因子受体PI3K(phosphotidylinositol 3-kinase)的主要下游效应分子并参与细胞生长因子介导的细胞存活(cell survival)才被认识到。在哺育动物细胞共有三个akt家族成员,即akt1, akt2与akt3, 分别位于不同染色体上 (图1A)。由三个基因独立编码,但是三个Akt蛋白在氨基酸序列上却保存有80%的同源性 (5)。通过对单个与不同组合的akt基因敲除小鼠的表型分析,发现akt1具有调节胚胎发育,胚胎生长及胚胎存活的优势作用,而akt2与akt3分别在糖代谢稳态与胚胎后期脑发育的调控作用上具有不可替代的功能 (6)
 


Akt蛋白的结构与功能
 
    成熟的PKB/Akt1蛋白是一个全长约476个氨基酸组成的蛋白质,在结构上由包含一个氨基端(N端)保守的PH (Pleckstrin Homology) 功能区域,一个催化功能区域(KD)和一个羧基端(C端)调节性尾端 (Regulatory Tail)或疏水性基团(Hydrophobic Motif, HM)组成。在KD和HM之间还有一个转折基团(Turn Motif, TM),与Akt蛋白的生理稳定性密切相关。PH区域是Akt与上、下游靶蛋白相互作用的调控区域。KD是Akt蛋白激酶活性所在的重要部位。而生长因子介导的Akt在Thr308位点的磷酸化是Akt活化的关键,通常认为位于调控尾端的HM区域的Ser473位点的磷酸化,是Akt蛋白激酶功能完全活化所必需 (5)。活化The308位点的是蛋白激酶D1(PKD1), 而活化Akt Ser473位点磷酸化的是PKD2, 近年的研究证实PKD2其实是以哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (Mammalian Target Of Rapamycin, mTOR)为主要蛋白激酶组成的一个复合物2(mTOR complex 2,mTORC2), mTORC2同时也是磷酸化TM区域Thr450位点的主要蛋白激酶 (5)
 
Akt信号通路及其对细胞功能的调控
 
    从机制上来说,Akt的活化,尤其是Akt通过对其下游靶蛋白的磷酸化,可能会广泛的影响细胞的生理过程和功能。通过对Akt磷酸化保守序列的生物计算学分析,人们发现有上千个蛋白是潜在的Akt靶蛋白,尽管目前已经报道和被实验验证的Akt下游靶蛋白只有50个左右。通过对靶蛋白的磷酸化,Akt可以正性或负性调控这些蛋白的活性与蛋白稳定性、或改变它们在亚细胞水平的定位和功能。Akt活化的主要结局是促进细胞存活(survival), 细胞生长(cell growth in size), 和细胞增殖(cell proliferation)(5,7)。而从代谢调控的角度来说就是促进有氧酵解以提供充足的中间代谢产物以利于核苷酸的合成,脂质(包括膜磷脂)与胆固醇的合成以及蛋白质氨基酸的合成,为细胞的分裂增殖提供充足的生物材料。在这一系列的细胞的代谢过程中,有许多Akt下游的蛋白起了重要的作用,简单归纳如下(图2) (5,7):(1)Akt可以通过直接磷酸化p21,p27,FOXOs, Chk1, GSK3b等调节细胞周期,可以通过对MDM2的磷酸化调节p53蛋白的表达水平而间接地调控细胞增殖周期和细胞的凋亡。(2)在细胞凋亡的调控上,Akt可以通过直接磷酸化凋亡相关调控蛋白,IKK/NFkB, Bad, ASK1, Biml, Caspase-9等而调控细胞的凋亡。(3)Akt也可以通过对下游的mTORC1 的活化调控ULK1/Atg13而影响细胞自噬的发生。(4)最近的报道表明,Akt还可以通过对RIPKs调控参与调节坏死性凋亡(necroptosis)的过程。(5)在细胞代谢上,Akt可以通过调节下游蛋白mTORC1, 4E-BP1, S6k, HIF-1及Glut1,3,4等,调节糖、脂、蛋白的代谢。
 
 
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