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关于胃癌药物治疗进展的五点关注
 

关于癌药物治疗2017年进展的五点关注

 

李苏宜 MD

安徽省肿瘤医院

(合肥  230031)

 

 

一、新辅助化疗生存获益

进展期胃癌新辅助化疗临床循证医学证据仍存疑。化疗方案的选择应综合考虑患者的身体状况、合并症及化疗药物毒性等。临床应用更倾向于选择毒性更小两药方案三药方案在肿瘤负荷较大、组织分化较差且一般状况较好能够耐受的患者应予以考虑,需注意根据患者的化疗不良反应及时调整药物剂量。

 

国内外多个权威指南均推荐以ECF方案(表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶)为基础的新辅助化疗方案,其中,两指南均认为氟尿嘧啶可由卡培他滨替代,NCCN指南还认为顺铂可由奥沙利铂替代。我国指南推荐采用两药或三药联合的化疗方案,不宜单药应用新辅助pCR 是否可转化为生存获益?局部转移性胃癌或胃食管交界腺癌患者,术后辅助化疗可显著提高患者生存获益。

 

局部转移的胃部或食管胃交界处腺癌患者中,术后FLOT辅助化疗疗后可能改善预后。对于FLOT方案本身,4周期是否合适潜在毒性仍不清楚。在围手术期细胞毒化疗治疗方案应该给新型免疫治疗或靶向治疗联合用药的空间。局部晚期胃癌围手术期辅助治疗放疗联合化疗或是基于胃癌分子分型的个体化治疗都是前进的方向。

 

二、辅助化疗似有突破

胃癌综合治疗以这模式为主。第一种采用手术+术后放化疗。第二种采用“三明治”式的术前化疗+手术+术后化疗,其化疗方案采用了ECF方案。第三种采用手术D2淋巴结清扫+术后化疗,其化疗方案采用了S1或者XELOX方案。近期,716例患者随机进入FLOT4研究两组一组在术前和术后均接受FLOT方案治疗,而另一组在术前和术后均接受ECF方案治疗。完成ECF方案辅助治疗的患者比例为44%,而完成FLOT方案辅助治疗的患者为51%;FLOT组OS显著长于ECF组(50个月 vs 35个月),FLOT组PFS也显著长于ECF组(30个月 vs 18个月),ECF组的18个月对比FLOT组的30个月。因此,FLOT方案的疗效明显优于ECF方案。研究还发现,两组患者的手术并发症发生率相似,均为55%。此外,FLOT组的R0切除率高于ECF组(84% vs 77%),并且总体上,D2淋巴结清扫率达到了58%

 

三、免疫治疗有效,安全性怎样?

胃癌免疫治疗去年ASCO大会KEYNOTE-059研究,分为队列1和队列2。在队列1中,是一项关于多线治疗失败患者应用PD-1抑制剂Pembrolizumab的研究,259例患者结果显示,ORR达到11.2%,严重不良事件发生率为16.6%。对于一线、二线治疗失败者,Pembrolizumab是安全有效的。如何预测哪些患者能够获益于Pembrolizumab治疗?PD-L1作为生物标记物而言,仍然存在着很多的问题。新型多生物标记物探索研究目前正在进行中。队列2中是将Pembrolizumab作为一线治疗,与传统化疗方案(顺铂+5-FU)联合,入组25例患者,ORR60%,PD-L1阳性患者ORR达到66.8%,PFS为6.6个月,OS13.8个月,只是样本量过小3级以上不良事件发生率高达76%,12%患者因毒副反应中断治疗,提示毒副反应相对较大。如何预测哪些患者能够获益于该方案治疗?

 

将抗PD-1单抗Nivolumab和抗CTLA-4单抗Ipilimumab联合应用于胃癌。该研究分为三组,第一组为Nivolumab单药,第二组为Nivolumab 1mg/kg联合Ipilimumab 3mg/kg,第三组为Nivolumab 3mg/kg联合Ipilimumab 1mg/kg。第二组ORR最佳,且DOR也最佳,长达 6.9个月。联合免疫治疗可进一步提升疗效。联合免疫治疗组的3级以上不良事件发生率为17%,而单药组为3%。

 

四、分子分型及其临床意义如何?

胃癌四种分子亚型:EB病毒阳性型(EBV)、微卫星不稳定型(MSI)、基因组稳定型(GS)、染色体不稳定型(CIN)。有助于预测生存预后及患者的化疗效果可能有望进一步精确指导治疗方案的制定。研究发EB病毒阳性亚型在无复发生存和总生存方面预后最好,而基因组稳定型预后最差。微卫星不稳定型预后中等。染色体不稳定型预后中等不过染色体不稳定型的均质性可能稍差,因此很难确定其确切特征。

 

辅助化疗对不同亚型的临床获益是否也有所不同。结果表明染色体不稳定型患者化疗的获益最大:染色体不稳定型患者化疗后的3年无复发生存率为58.7%、而未化疗者这一比例仅为33.5%。基因组稳定型患者未见化疗获益,而微卫星不稳定型患者具有中等程度获益;EB病毒阳性亚型患者无法进行化疗获益评估,因为这部分患者均进行了化疗,无法进行比较。基因组稳定型患者化疗无获益是该研究中最引人注意的结果。基因组稳定型患者如果进行化疗,很可能没有什么效果

这种分类可能在临床医师决定患者最佳治疗方案时有一定指导作用。

 

五、三线抗肿瘤药物治疗存在价值吗?

复发转移/局部进展期肿瘤一线和二线治疗进展后,继续三线治疗相关数据不充分因有系统综述研究表明三线治疗有一定程度生存获益对三线治疗应持比较谨慎的肯定态度。继续三线治疗需要对获益与毒副作用做出平衡。

 

研究证实病情进展后的二线治疗同BSC相比仍能减少死亡风险18%。部分患者在二线治疗进展后一般状态依旧良好。20–90%的此类患者将继续进行≥三线的治疗,以控制病情、改善症状、维持生活质量(QOL)和改善生存。紫杉类药物和依立替康是三线治疗中最常用的选择,总反应率10–25%,无进展生存(PFS)2.1–3.3个月,总生存(OS)5.6–10.9个月。三线治疗产生获益的药物均为靶向药物。有望开发更多靶向治疗药物,瑞格非尼和抗PD1/PDL1药物的有效性已初见端倪。强调其生存延长的代价是毒副反应的增加,需要开发新的毒副作用更小、疗效更显著的药物。

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