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肿瘤营养治疗新理念
 

述评

肿瘤营养治疗新理念

 

李苏宜

 肿瘤营养与代谢治疗科

安徽省肿瘤医院 

230031 合肥)

 

 

能量-营养素异常代谢致肿瘤患者营养不良,与良性疾病消耗有根本区别,表现为脂肪、蛋白质储存均显著下降,厌食、进行性体重下降、贫血、低蛋白血症,甚至器官衰竭。营养不良程度与摄食减少不符,额外补充热量不能逆转其进展及改善生存。

 

肿瘤患者静息能量消耗明显升高,不同类型肿瘤机体能量消耗变化不同。葡萄糖转化增加和外周组织利用葡萄糖障碍,机体胰岛素抵抗,葡萄糖酵解是唯一能量获取方式。机体蛋白质分解速度超过合成速度呈负氮平衡瘦体重降低,患者血浆氨基酸谱异常,以糖异生方式满足肿瘤组织对糖需求内源性脂肪水解和脂肪酸氧化增强,外源性甘油三酯水解减弱,机体血浆游离脂肪酸浓度升高,体脂储存下降[1]

 

肿瘤或机体产生肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ( IFN-γ)、白介素1 ( IL-1)均被认定为介导厌食、脂肪消耗、无脂体重降低的细胞因子脂肪动员因子(LMFs)使脂肪释放游离脂肪酸和甘油,快速耗竭脂肪;蛋白质动员因子(PMFs)直接降解肌肉蛋白,选择性消耗无脂体重;白介素6 ( IL-6)提高蛋白降解,致瘦体重下降脂肪消耗[2]

 

  1. 代谢调节剂治疗:不可或缺

     

    代谢调节剂可减少机体分解代谢、促能量-营养素吸收合成代谢、为生长迅速细胞提供必需营养底物, 包括一些营养素、化学药物、生物激素制剂。胰岛素、ω-3多不饱和脂肪酸、沙利度胺、甲地孕酮、支链氨基酸、糖皮质激素、左旋肉碱、烟酰胺、COX2抑制剂、谷氨酰胺等均被视为能量营养素代谢调节剂。

     

    ω-3脂肪酸(ω-3 PUFA) 包括α-亚麻酸( ALA) 、二十碳五烯酸( EPA) 和二十二碳六烯酸( DHA ) ,干预恶液质相关细胞因子形成作用网络,改善患者异常代谢状况、纠正恶液质症状。EPA抑制促炎介质表达,间接影响UPP途径,直接下调病人骨骼肌组织泛素连接酶(E214k)和泛素耦合酶(E30t)表达,致UPP途径介导蛋白分解减少。临床资料证实,ω-3 PUFA纠正/预防胰腺癌、胃癌瘦体重丢失,配合营养治疗逆转肿瘤患者负氮平衡状态[3、4]

     

    沙利度胺为非巴比妥类镇静药物,具有S(–)和R(+)两种旋光异构体,灵长类动物体内互相转化。S(–)抑制TNF-α释放、抗炎和血管生成。降低肿瘤组织血管内皮细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、骨髓微血管密度、可溶性血管内皮细胞蛋白c受体表达,抑制多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、原发性肝癌、子宫内膜癌、前列腺癌等多种肿瘤血管生成。抑制促蛋白质分解细胞因子活性和表达,影响UPP途径下调病人骨骼肌组织泛素连接酶表达,致UPP途径介导蛋白分解减少。研究证实,可有效增加肿瘤患者骨骼肌体积[3]

     

    甲地孕酮(MA)改善肿瘤患者食欲及体力活动状态,增加癌性恶液质患者体重,显著提升化放疗期间肿瘤患者生活质量。减缓荷瘤机体慢性炎性状态、减少静息状态下能量消耗方式增加瘦体重。诱导下丘脑产生神经肽刺激食欲抑制IL-1、IL-6和肿瘤TNF因子活性提升外周循环IL-15水平,促蛋白质合成,增加脂肪组织。减少泛素表达抑制蛋白分解,纠正负氮平衡[5]

     

    支链氨基酸BCAA 包括亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸具能量底物、糖元异生底物和肌蛋白调节剂作用,在外周被氧化作为能源,不增加肝脏负担增加能量摄入,作为糖元异生底物,为机体提供大量能量减少肌肉蛋白和肝脏等内脏蛋白分解,促蛋白合成。

     

    益生菌调整肠道微生态,调控肠黏膜屏障功能,减少肠道内细菌与内毒素易位谷氨酰胺Gln各种组织特别是肠黏膜上皮的重要氮源和能量来源, 保护肠黏膜屏障功能、防止肠源性感染、减少胰岛素抵抗改善糖代谢调节酸碱平衡和机体抗氧化应激等功效。抑制促炎介质表达者还包括糖皮质激素、烟酰胺等。支链氨基酸、胰岛素和二甲双胍、左旋肉碱分别在蛋白质、葡萄糖、脂肪的吸收合成过程中发挥作用[6]更多的机制有待深入探索。

     

  2. 降葡萄糖浓度亏待肿瘤

     

    糖酵解途径促肿瘤细胞增殖、启动肿瘤血管新生、躲避细胞凋亡程序,提供肿瘤细胞抗氧化防御功能,抵抗有害微环境和化疗药物,致免疫逃避和耐药,并提供有助于侵袭和转移的酸性微环境。 针对增加肿瘤组织有氧代谢,降低环境葡萄糖浓度是对含氧量低的肿瘤细胞具有选择性毒性作用。

     

    胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素,唯一同时促糖原、脂肪、蛋白质合成激素。流行病学研究证据不确定胰岛素与恶性肿瘤发生风险增加相关倾向认为提高肿瘤患者存活率改善生存质量1 7%肿瘤患者伴血糖升高。控制肿瘤病情后,高血糖可缓解甚至恢复正常。糖尿病并发肿瘤时往往因为肿瘤而使血糖管理变得更加复杂,也强烈预示着应用胰岛素的重要性和迫切性。

     

    生理条件下糖/脂肪比例,非蛋白质热卡分配为葡萄糖/脂肪=70%/30%;荷瘤状态下为减少葡萄糖摄入量,推荐高脂肪低碳水化合物配方,二者比例1:1甚至脂肪供能更多。果糖体内代谢不依赖胰岛素,与葡萄糖能量利用率相当脏代谢经果糖激酶催化生成1-磷酸果糖,最终转化成肝糖元。与葡萄糖相比代谢快、供能迅速,明显促脂肪合成。每克甘油完全代谢后产生4.32千卡热量甘油体内多步骤转化为磷酸二羟丙酮,进入酵解或异生。合成为脂肪然后在体内储存起来,部分甘油还可转化为糖类和用来合成蛋白质减少碳水化合物摄入量,甘油是一种理想糖原[7]

     

  1. 减除肿瘤负荷砥砺前行

     

    能量-营养素异常代谢状态由肿瘤组织“造就”, 减少/驱除肿瘤负荷是营养代谢治疗成功的保障,而营养不良肿瘤患者的差体质使得临床实施难度较大。诊疗思路是将总体治疗过程规划成两个阶段第一阶段,通过适度减少肿瘤负荷,或者降低“活力”(对营养代谢干预的能力),联合营养治疗和代谢调理,完成对营养不良状态的有效逆转,再进入第二阶段,开始实施公认的“标准方案/方法”的抗肿瘤治疗

     

 第一阶段起始,在评估病情、选择“驱瘤”方法和制订方案、营养疗法三环节上需要予以足够的重视首先,审慎选择患者及对应“驱瘤”方法(药物治疗、局部物理治疗、减瘤手术,及其联合应用),据循证资料和临床经验,预测治疗有效性和安全性。本着“低毒高效”原则制订“驱瘤”方案,合理联合营养疗法。例如,选择预测具一定化疗反应性荷瘤患者,脏器功能非失代偿状态,选取细胞周期特异性化疗药物,通常为单药,以减低单次给药剂量,增加给药次数/延长给药时间的注药方式,应用不良反应相对较轻分子靶向药替代/增敏化疗,配合营养支持、代谢调理,以及准确有效的减症治疗随着肿瘤负荷逐步减缓和营养状况的好转,循序调整化疗药物种类、剂量、给药方式

 

 患者营养状态改善后,进入治疗的第二阶段依据循证医学的证据,实施公认或者接近公认的抗肿瘤综合治疗方案。选用标准化疗方案放疗,甚至手术,联合/序贯应用全身和局部“驱瘤”方法,最终有效减除肿瘤负荷。这个阶段,因病情需要是否联合营养支持和代谢调理治疗。

 

  1. 肠功能障碍 重要的障碍   

     

肿瘤临床常见肠功能障碍消化吸收障碍、动力障碍、屏障障碍。黎介寿认为,肠功能障碍定义应是"肠实质和(或)功能的损害,导致消化、吸收营养和(或)屏障功能发生严重障碍"[8]

 

常见原因:腹盆转移性肿瘤浸润肠壁,癌性、抗癌治疗相关性肠梗阻,腹盆放射性肠炎,化学性肠粘膜弥漫性损伤,恶液质、长期TPN致肠粘膜萎缩等。严重感染、手术、休克等严重应激反应,放化疗损伤、肿瘤浸润致缺血、梗阻等因素致肠绒毛顶部上皮细胞坏死、脱落,形成肠道屏障缺损,肠黏膜通透性增高,肠道内毒素及细菌进入体内,发生肠源性感染和多器官功能障碍。 因此,肠道是多脏器功能障碍的始动器官。

 

处置肠黏膜屏障功能障碍为肿瘤临床肠功能障碍治疗的重点。肠屏障由机械屏障、免疫屏障和生物屏障三部分组成。机械屏障包括肠黏膜细胞和细胞紧密连接部、黏膜细胞间的淋巴细胞;免疫屏障包括肠腔内分泌型免疫球蛋白A(SIgA),肠黏膜层、黏膜下层淋巴细胞、肠壁集合淋巴滤泡和肠系膜淋巴结。生物屏障包括胃液、胃酸、胆汁、胆酸、胃肠道黏液、胃肠道原籍菌以及胃肠道蠕动。改善肠循环和供氧是维护肠屏障功能的首要措施,进食或管饲是另一个重要措施。其他措施有补充Gln、不滥用抗生素、不抑制胃酸产生、添加益生菌。

 

肠蠕动促使肠道内的废物包括细菌排出体外。小肠运动出现异常减弱,常见原因:感染、肠道菌群失调、电解质紊乱、颅内压增高。临床表现:腹泻、腹胀、积气、张力减弱、肠鸣音异常、肛门停止排便排气,以肠鸣音减弱/消失较敏感、特异。系危重患者重要表现。治疗包括:积极治疗原发病,恢复肠蠕动,清除肠道废物,鼻胃管胃肠减压,促胃肠动力剂,维护电解质水平衡,恢复肠道正常菌群。

 

  1. 重度营养不良:需要系统评估

     

    重度营养不良患者内脏和躯体蛋白消耗,组织结构失常,器官功能衰弱,机体免疫力低下,宿主易感性增加。化疗实施受限,感染、栓塞、脏器功能衰竭等不良事件增多,生存期缩短,系主要致死原因

     

    (一)多维度分型分析

    对患者实施应激程度,能耗水平,炎症反应,代谢状况,人体组成等方面的多维度分析。进而将营养不良分为:有应激和无应激的营养不良,高能耗型和低能耗型营养不良,伴炎症反应及不伴炎症反应的营养不良,无代谢紊乱及有代谢紊乱的营养不良。测定方法如下[9]

  1. 应激程度测定  激素水平包括皮质醇(糖皮质激素)、胰岛素、胰高血糖素、儿茶酚胺等。肿瘤病人可以表现为儿茶酚氨、糖皮质激素、胰高糖素水平升高,胰岛素水平降低。

     

  2. 能耗水平测定  代谢车测定静息能量消耗(REE)、基础能量消耗(BEE),计算REE/BEE比值。将二者比值<90%、90~110%、>110%分别定义为低能量消耗(低代谢)、正常能量消耗(正常代谢)、高能量消耗(高代谢)。

     

  3. 炎症反应测定  TNFα、IL-1、IL-6、CRP、硫代巴比妥酸反应产物(TBARS)、SOD等。

     

    4、代谢状况测定  PIF、LAF、 血乳酸及游离脂肪酸(FFA),前三者分别判断蛋白质、脂肪及葡萄糖的代谢情况。

     

    5、人体成分分析 了解脂肪量、体脂百分比、非脂肪量、骨骼肌量、推定骨量、蛋白质量、水分量、水分率、细胞外液量、细胞内液量、基础代谢率、内脏脂肪等级、体型等。反映肿瘤病人营养状况,用于营养支持治疗效果的监测。

     

  1. 机体状态/脏器功能评估 

     

  1. 肿瘤相关因素评估  根据影像学检查,明确体内占位性病灶位置、数量和大小,利用病理学和分子生物学手段获得肿瘤的组织细胞学、蛋白和/或核酸水平生物特性,检测患者肿瘤标志物数据,评判患者重要脏器组织功能。

     

  2. 脏器功能评估  根据生命体征、心电图、超声心动图、心肌酶学指标的检测,判定患者心血管功能确定是否可承受肠外营养治疗的大量静脉输液,明确输液量和输液速度检测肾功能、尿常规和24h尿量情况,据此考量液体和氮的输注高限量皮下组织积液/浆膜腔积液多见低蛋白血症、右心功能不全、肾功能不全、肿瘤因素等常规评估肝功能、骨髓造血功能、肺功能、胰腺功能等指标。

     

  3. 进食能力评估  根据患者咀嚼、胃排空、肠功能等判断患者自主饮食能力。关注慢性机械性/功能性肠梗阻、疾病或治疗相关吞咽障碍、抗肿瘤治疗致肠功能暂时性/永久性障碍等特殊情况。

     

  4. 心理状态评估   通过系列的自评量表以及肿瘤患者疾病和社会信息的一般状况登记表 来评估肿瘤患者心理状态。抑郁症常见躯体症状:食欲下降入睡困难,胸闷,心悸,肢体乏力。积极有效控制患者抑郁症疾病病情,可以明显改善患者躯体症状,缓和进食障碍不良状况

     

  5. 体力活动状态评估

     

     

    深入理解肿瘤患者代谢紊乱的机制与营养状态分析的临床价值对于营养支持治疗至关重要。肿瘤临床实践中,营养干预不仅依据营养不良严重程度,还要考虑原发病治疗方法对患者的影响。防治营养不良要多管齐下:确切原发病治疗是前提,规范营养支持是基础,合理代谢调节是关键,有效炎症抑制是根本。要求达到抗消耗,抗炎症,抗疾病及免疫增强目的。

    2015年6月作于合肥)

    参考文献(略)

     

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