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肠道微生态与肠屏障
 

肠道微生态与肠屏障

杨守梅  MD

安徽省肿瘤医院

 

合肥赛为肠道微生物稳态研究实验室

 

人体肠道是一个庞大而又复杂的微生态环境,包括细菌、真菌、病毒、原虫等多种微生物,其所含微生物约占人体微生物总量的80%,且以细菌为主,将正常肠道内的这些微生物统称为肠道菌群(intestinal flora)健康成人肠道内细菌总数约为1014个,是人体组织细胞总数的10倍,大约由30属500种细菌定植组成,包括需氧菌、兼性厌氧菌和厌氧菌,其中以厌氧菌为主,仅双歧杆菌和类杆菌就已占细菌总数的90%以上,而为数极少的致病菌为梭杆菌和葡萄球菌。正常人肠道内不同部位的菌群数量呈稳定状态,但各解剖部位之间差异较大。小肠内肠液流量大,将细菌在繁殖前便转运到远端回肠和结肠,故十二指肠和空肠相对无菌,主要菌种是革兰阳性的需氧菌,包括链球菌、葡萄球菌和乳酸杆菌。在远端回肠中,革兰阴性菌的数量开始增多,并超过革兰阳性菌,多为肠杆菌类和厌氧菌。通过回盲瓣,含菌量急剧增加,厌氧菌数量超过需氧菌的102~104倍,主要菌种为拟杆菌、真杆菌、双歧杆菌以及厌氧的革兰阳性球菌,在结肠中专性厌氧菌的数量甚至超过98%种类不同的肠道菌群按照一定的比例组合,各菌间相互拮抗,相互协同,在质和量上形成一种生态平衡。

 

肠道正常菌群与宿主之间相互依存,相互协调,处于动态平衡。大量研究表明,肠道正常菌群对宿主的生理、病理过程有着重要的影响,并具有十分重要的生理功能。

 

代谢功能:结肠细菌可对食物残渣中的碳水化合物和肠道上皮细胞分泌的糖蛋白进行发酵分解,产生可被结肠吸收利用的乙酸、丙酸、丁酸等短链脂肪酸,促使肠道pH下降,有利于钙、铁和维生素D的吸收。其中丁酸被称为结肠细胞的主要能量来源,并有预防和抑制结肠癌、抗炎、抗氧化、修复肠黏膜防御屏障、调节内脏敏感度和肠道运动功能的作用。(2)肠道细菌可产生多种代谢酶,主要有水解酶、氧化还原酶、裂解酶和转移酶等,在乳果糖、水杨酸偶氮磺胺吡啶、左旋多巴等药物的代谢反应中起重要作用。(3)肠细菌可通过分解蛋白质和尿素产生氨,并参与性激素的肝肠循环代谢。

 

提供营养:肠道正常菌群可合成大量人体所需的维生素等营养物质,如双歧杆菌可产生维生素B1、B2、B6、B12、叶酸、泛酸等多种维生素和各种氨基酸,大肠杆菌可产生维生素B1和维生素K。

 

免疫抗炎作用:肠黏膜固有层可分泌具有局部抗感染作用的sIgA,sIgA是肠黏膜体液免疫的重要抗体成分。研究表明,鼠李糖乳杆菌和乳酸双歧杆菌可通过改变肠道黏膜细胞因子的环境,促进IgA的合成和分泌。另有研究发现,双歧杆菌可改善抗炎细胞因子IL-10和促炎因子IL-12相关产物的变化,从而发挥抗炎效应。

 

抗肿瘤作用:曾有报道,双歧杆菌冻干培养物能明显抑制肠肿瘤的发生、降低肿瘤的多态性、缩小肿瘤的体积,长期摄入双歧杆菌能明显抑制A0M诱导的细胞增殖、0DC活性和ras-p21肿瘤蛋白的表达,改善与肿瘤发生和癌前损伤相关的生理活动和细菌代谢。

 

肠道粘膜屏障由机械屏障、化学屏障、免疫屏障与生物屏障共同构成。机械屏障是指完整的彼此紧密连接的肠粘膜上皮结构;肠粘膜屏障以机械屏障最为重要,其结构基础为完整的肠粘膜上皮细胞以及上皮细胞间的紧密连接。正常情况下肠粘膜上皮细胞、细胞间紧密连接与菌膜三者构成肠道的机械屏障,能有效阻止细菌及内毒素等有害物质透过肠粘膜进入血液。化学屏障由肠粘膜上皮分泌的粘液、消化液及肠腔内正常寄生菌产生的抑菌物质构成。免疫屏障由肠粘膜淋巴组织(包括肠系膜淋巴结、肝脏Kupper细胞)和肠道内浆细胞分泌型抗体(sIgA)构成。在胃肠粘膜中,25%为淋巴组织,它们通过细胞免疫和体液免疫作用,以防止致病性抗原对肌体的伤害。由肠道相关淋巴组织(GALT)产生的特异性分泌型免疫球蛋白(S-IgA)进入肠道能选择性地包被革兰氏阴性菌,形成抗原抗体复合物,阻碍细菌与上皮细胞受体相结合,同时刺激肠道粘液分泌并加速粘液层的流动,可有效地阻止细菌对肠粘膜的粘附。在创伤、感染、休克等应激状态下,GALT呈现选择性的抑制状态,S-IgA分泌减少,增加了细菌粘附机会进而发生易位。生物屏障即对外来菌株有定植抵抗作用的肠内正常寄生菌群。肠道常驻菌与宿主的微空间结构形成了一个相互依赖又相互作用的微生态系统。在通常情况下,肠道内微生物群构成一个对抗病原体的重要的保护屏障。当这个微生态菌群的稳定性遭到破坏后,肠道定植抵抗力大为降低,可导致肠道中潜在性病原体 (包括条件致病菌)的定植和入侵。

 

细菌移位是由Berg和Garlington在1979年首先提出的概念,指存在于肠腔内的细菌及其产生的毒素穿过肠粘膜屏障,进入肠系膜淋巴结、门静脉系统,继而进入体循环和肝、脾等器官。有学者认为细菌移位可发生在正常人身上,但在免疫功能受损者身上的发病率明显高于正常人,导致腹腔感染、脓毒症、多器官功能衰竭等致死性并发症。

 

事实上,大量证据表明,危重患者的感染绝大多数是由肠源性微生物引起的。现已提出肠道菌群失调、肠粘膜屏障功能受损和机体免疫力低下是细菌移位的三个主要促进因素,是引发炎症反应和多脏器功能障碍的主要因素。同时越来越多的研究证实,胃癌患者存在肠道菌群失调、肠粘膜屏障功能障碍和免疫力下降。因此我们认为,由于癌症患者机体免疫力下降,移位的细菌不能被完全清除,存活下来的细菌可能在肠道以外繁殖和释放内毒素,引起细胞因子浓度升高。

 

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