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肠道微生态与恶性肿瘤
 

肠道微生态与恶性肿瘤

 

杨守梅  MD

安徽省肿瘤医院

 

合肥赛为肠道微生物稳态研究实验室

 

一、微生物促进肿瘤发生发展

肠道中生活着多种共生菌,其中只有10 种促肿瘤性菌群( carcinogenic microbes) 。在肠道肿瘤部位会聚集大量的肠道菌群,在肝脏肿瘤处也可以发现细菌。肠道肿瘤处的埃希杆菌属通过分泌的聚酮肽基因毒素和拟杆菌属分泌的活化氧簇,从而降低基因组稳定性,促进基因组突变。肿瘤相关的菌群也可以直接调控肿瘤细胞本身的信号通路。多种菌群可以激活与肿瘤干性、增殖有关的β 连环蛋白信号通路,达到促肿瘤目的。致癌相关Ⅰ型幽门螺杆菌可以产生抗细胞毒素相关蛋白A,此蛋白可以直接进入细胞,调控β 连环蛋白的表达,促进胃癌的发生、发展。核粒梭杆菌具有特异细胞表面元件,可以和结直肠癌表面的E-钙黏素蛋白结合,激活细胞内β 连环蛋白信号通路,调节结直肠癌发展。沙门氏菌效应蛋白可以维持慢性炎性反应过程,并且促进β 连环蛋白信号通路激活,与肝胆管癌发生、发展密切相关。

若要阻断有害菌群与机体细胞的直接接触,主要途径为对机体与外界接触屏障加强保护,减少机体细胞与有害菌群的直接接触,降低有害菌群对细胞的直接伤害,并建立长效清除进入机体内的有害菌群的措施。

肠道菌群通过调控机体免疫系统影响肿瘤进展。在利用氧化偶氮甲烷和硫酸葡聚糖建立的炎性反应相关的结肠肿瘤( colitis-associated cancer,CAC) 模型研究发现,肠道的共生菌群可以保护肠道上皮,减少肠道受到的损伤,这种保护作用部分通过模式识别信号通路发挥作用。无菌( germ-free,GF) 小鼠在CAC 建模过程中,引发的炎性反应早于无特定病原体( specific pathogen free,SPF) 的CAC建模小鼠。且CAC-GF 小鼠肠道引发的炎性反应并不能完全达到修复肠道上皮的目的,导致CAC-GF小鼠产生大量促炎因子和促瘤因子以及小鼠肠道上皮的强增生。CAC-GF 小鼠肠道炎性反应状态是引发肠道癌变的重要因素。而CAC-SPF 小鼠肠道则显示能够较快修复上皮损伤,消除炎性反应,减少肿瘤的发生。

菌群失调时,肠道内有益共生菌群减少,有害菌群如产肠毒素脆弱类杆菌、大肠杆菌、艰难梭菌等数量增加。其中产肠毒素脆弱类杆菌数量会增加,这是引起慢性炎性反应的一大原因,也是引起癌变的一个危险因素[29,30]。肠道菌群紊乱,不仅肠道有害菌群增加,肠道细胞也会表达促进肿瘤发生的蛋白。肠道菌群紊乱时肠道上皮细胞高表达白介素17C( interleukin-17C, IL-17C) ,此分子可以抑制肠道上皮细胞的凋亡,进而促进肠道肿瘤的发生、发展。应用抗生素后肿瘤大小和肿瘤数量会降低。细菌作用于上皮细胞后,通过Toll 样受体( Toll likereceptor,TLR) 与MyD88 通路高表达IL-17C,进而促进抗凋亡分子Bcl-2 和Bcl-xL 的高表达,抑制肠道上皮细胞凋亡,促进肿瘤发生、发展。

肠道菌群对肠道外的其他器官组织也有影响。肠道菌群对共济失调性毛细血管扩张症小鼠模型的转基因小鼠的寿命、基因稳定性( 遗传毒性) 、促炎因子表达水平和淋巴瘤发生率都会产生影响。研究发现,模型小鼠体内约氏乳酸杆菌的数量较多时,小鼠的寿命、基因稳定性等各项指标优于对照组。约氏乳酸杆菌可以调节免疫系统,能增加炎性反应抑制性细胞因子IL-10 与转化生长因子-β ( transforminggrowth factor-β,TGF-β) 的分泌,减少促炎因子IL-1b 和γ-干扰素( interferon γ, IFN-γ) 的浓度,降低T 细胞以及自然杀伤细胞的浸润,进而能够减少共济失调性毛细血管扩张小鼠的淋巴瘤的发生概率,增加寿命、减少遗传毒性。在慢性肝炎患者中,肠道菌群和病原模式识别分子的易位明显增加。研究发现,脂多糖结合TLR-4 可以促进肝癌的发展以及晚期癌症细胞的抗凋亡作用,但对肝脏肿瘤的发生无明显影响。TLR-4 被激活后,肝脏肿瘤细胞的凋亡相关分子Nos2、Birc3、Birc5、caspase 3 等的表达量下降[33]。因此,今后的研究应致力于减少肠道菌群失调引起的慢性炎性反应特性,阻断有害肠道菌群的效应分子,减少致癌因子的过度分泌。

 

二、 肠道菌群通过调节机体代谢间接影响肿瘤细胞的命运

肠道菌群的种类、数量可以直接影响肿瘤的发生、发展。肿瘤细胞在生长过程中,往往下调有益菌群的代谢产物,从而抵抗有益菌群对肿瘤的杀伤作用。有益菌群可以通过发酵产生短链脂肪酸( shortchainfatty acid,SCFA) ,SCFA 主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。其中丁酸盐具有组蛋白去乙酰化酶抑制剂的作用。由于肿瘤细胞内存在Warburg 效应,肿瘤细胞优先利用糖类,进行无氧呼吸。丁酸盐就会进入肿瘤细胞核内发挥组蛋白去乙酰化酶抑制剂的作用,达到抗肿瘤作用。但在肿瘤细胞中,会出现SCFA 的载体以及细胞膜受体表达沉默。G 蛋白偶联受体43( G protein-coupled receptor 43,GPR43)与GPR109A 为SCFA 的主要受体之一,是介导细菌发酵产物SCFA 抑癌作用的重要分子。在乳腺肿瘤中,发现GPR109A 表达缺失。若异位表达GPR109A,可以降低乳腺肿瘤细胞内的cAMP 的浓度,增加肿瘤细胞的凋亡,减少肿瘤细胞的定植和生长。此种效应与SCFA 的组蛋白去乙酰酶抑制剂作用密切相关。类似的现象在结肠肿瘤中也得到验证。在结肠肿瘤中再表达GPR109A 可以促进促凋亡因子表达的上调,以及下调肿瘤增殖相关因子。在结肠肿瘤细胞中易位表达SCFA 的钠离子偶联转运蛋白,可以通过蛋白质相互作用将细胞核内的抗凋亡分子生存素易位至细胞膜上,也可以抑制生存素的转录,促进肿瘤细胞的凋亡。GPR43 的表达在结肠癌中无论原发处还是转移处都明显降低。在结肠肿瘤细胞株中异位表达GPR43 会导致细胞周期停滞,激活胱天蛋白酶,最终引起细胞凋亡。GPR109A、GPR43 在结肠中也可具有相似的肿瘤抑制作用。

 

三、 肠道菌群影响抗肿瘤治疗疗效

肠道共生菌能够改变肿瘤微环境,改善机体对于寡核苷酸介导的肿瘤治疗和铂类化疗的疗效。部分共生菌本身可以促进抗肿瘤分子TNF 的表达,有些则与TNF 的分泌呈负相关,影响炎性反应过程和自身抗肿瘤机制作用的发挥。肠道共生菌群对奥沙利铂、顺铂化疗疗效有较明显的影响。奥沙利铂可以通过细胞毒性杀死免疫相关细胞,促进活性氧族的分泌。如若肠道内共生菌如乳酸杆菌等数量减少,奥沙利铂的细胞毒性不能得到有效发挥,活性氧族分泌减少,化疗效果明显削弱。在环磷酰胺对黑色素瘤和非转移性的肉瘤化疗的模型中,发现肠道共生菌群革兰阳性菌可以通过受损的小肠上皮细胞迁移进入二级淋巴组织脾脏和淋巴结中,而且能够促进辅助性T 细胞17( T helper cell 17,Th17) 和记忆性Th1 细胞的分化,促进IL-17 和IFNγ 的分泌,以此促进环磷酰胺的化疗疗效[45]。在这些菌群中,约式乳酸杆菌和希拉肠球菌作用突出。而去除肠道菌群的拟杆菌属,机体内的T 细胞就无法对细胞毒T 淋巴细胞相关抗原4( cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4) 的单抗治疗有反应,抗CTLA-4 单抗的抗黑色素瘤治疗无法看到疗效。而将程序性死亡配体( programmed death-ligand 1,PD-L1)的单抗与口服双歧杆菌联合治疗黑色素瘤,则二者可以达到协同作用。

 

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