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没有肠道菌,何来药效?
 

没有肠道菌,何来药效?

No guts, no glory

原文来源:2017-11-09 The Economist )

 

对人类微生物组的理解正在为医学开辟新的可能性

在本世纪初,当第一个人类基因组完成测序时,许多参与测序工作的科学家相信:它带来的将是一个“万能工具”,可以解开无数疾病的谜团。而后续的研究则分析了成千上万组的人类基因,以及它们在调节体内激素、酶类和其他活性分子的作用,成果不可不谓丰硕。可是,人类基因组不应该成为科研方面唯一的着眼点。人体的肠道内还存在大量的微生物。这些微生物的基因组总和,大约超过人类本身150倍。假如这些肠道菌群们的作用仅仅限于“转悠+辅助消化”,那么他们的作用就不会很大。可实际上,它们的“本领”可比想象中大得多。

微生物组,也就是由所有肠道菌群们组成的“大家庭”,在很大程度上应该被视为人体本身的“伙伴”。并且一旦这种“伙伴关系”出现问题,后果会很严重。炎症性肠病、自闭症、多发性硬化症、肥胖症、糖尿病和慢性疲劳综合征等疾病都可能与微生物组的“生态失调”有关。就在本月,还有报道认为“肠道微生物”可以左右癌症的治疗效果,具体的对象是新兴的“免疫疗法”。在对“免疫疗法”反响良好的患者中,一些肠道细菌的数量十分丰富。同时,使用针对这些细菌的抗生素则会降低“免疫疗法”的有效性。

上述的现象揭示了一个很重要的猜想:抗生素的使用对肠道菌群产生了“宏观调控”,进而移除了那些对“免疫疗法”起到促进作用的基因。在当代,科研的大潮流是对“人类基因组”进行编辑,从而改善健康。这样做相对难办。但是,对“微生物组”进行编辑,比如增加或者减少某个族群的数量,进而影响基因构架,在理论上则容易了不少。甚至有可能同样达到“保健作用”。并且,目前有很多创业公司正在追逐这一梦想。

 

肠道的本能

粪便移植的医疗用途让“肠道微生物组”着实火了起来,相关的研究也越来越吸引眼球。但是,和“粪便移植”类似的疗法则至少可以追溯到1700多年前,当时中国的医生会让腹泻严重的病人服用健康人的粪便制剂,并委婉地将这种方剂称为黄汤”。类似的疗法目前在某些国家依然存在,比如用尚且温热的骆驼粪来治各种肠胃不适。

粪便移植最著名的应用案例,则是用于因滥用抗生素而引发的艰难梭菌腹泻。帮助患者恢复“健康态”的肠道菌群,临床上可以抑制艰难梭菌的繁衍,以实现抗菌。现阶段的技术已经可以将处理后的粪便(和其中的菌群)装进胶囊里,从而降低了推广的难度,并且可以应用于更加广泛的医学实验。

利用粪便来实现菌群的“整体移植”难免有些简单粗暴。位于明尼苏达州罗威斯尔的Rebiotix公司开发了一个较为“温柔”的办法:将健康的肠道微生物制成药用级混悬液。和预期相符,该公司最为深入的临床项目依然是针对复发性艰难梭菌腹泻。同时,这家公司也正在寻找治疗类似方法以治疗小儿溃疡性结肠炎、多重耐药尿路感染、耐万古霉素肠道球菌感染和肝性脑病。肝性脑病是晚期肝硬化患者中最常见的并发症之一,有研究发现,肠道细菌代谢产生的氨是肝性脑病的原因之一。

其它公司所选的方向则更为具体,仅仅选育他们认为对人体有益的微生物。这种方法有时被称为寻找“治病菌”。例如,马萨诸塞州剑桥市Seres Therapeutics公司的研究人员认为,某些特定菌株的介入可以催化肠道菌群的整体转变,特别是可以辅助由“病态”到“健康态”的转变。为了这一目的,该公司正在研发若干种“特混菌株”。其中一个用于复发性艰难梭菌感染的项目在临床试验中失败了,目前正按照回炉之后的方案重做。第二个项目则针对溃疡性结肠炎。第三项则针对艰难梭菌的首次感染。

相对向肠道内引进【有益菌】这样的”加法”,那么除掉【有害菌】就可以称为“减法”。位于洛杉矶的C3J Therapeutics 公司采用的策略就是“减法”。该公司目前正在研发一种抗菌肽(小分子蛋白)来对抗导致龋齿的头号嫌疑人——“变异链球菌”。它的原理是利用一种能与“变异链球菌”特异性结合的肽,与另一个“非特异性抗菌肽”进行嫁接。在“变异链球菌”从口腔中去除后会留下一个空档,虽然它很快会被其他的链球菌所填充,但是它们与龋齿的发生没有关联。

另外一种做“减法”的方式是利用病毒,即平常所说的噬菌体,以便定向攻击某种细菌。位于旧金山的Epibiome公司,和位于巴黎的Eligo公司都希望可以用噬菌体来选择性地对抗特某些细菌— 效果类似于“高度特异性的”抗生素。Epibiome 正试图找到可以对抗某些“危害最大的细菌”的噬菌体。Eligo公司则试图通过基因编码技术来加强某些噬菌体,从而使它们能够攻击细菌的DNA,以达到消灭他们的目的。

为细菌编写基因同样也是旧金山Blue Turtle Bio公司和剑桥Synlogic公司的计划之一。这两家公司正试图通过基因工程对肠道细菌进行改造,使得他们可以产生某些患者体内缺失的化合物。例如,某些患者因为基因缺陷无法依靠自身合成一种酶,使得“苯丙酮酸”在体内聚集,而研发中的新型肠道微生物则可以持续地为人体提供。

 

更多的研究方向

最后的一个方向,则是找到具体的、能左右人类健康的细菌次生物,无论它们有正面还是反面的作用。大型制药企业对这一方向尤其“感冒”,希望类似的研究成果能带来“立马成型”的产品。例如,免疫疗法界的行业领袖百时美施贵宝就在一年前与巴黎的Entrome公司开展了相关合作。双方期望可以开发出基于肠道菌群的药物和诊断技术。与此同时,位于旧金山的Second Genome公司,则计划研究“菌群失调”和“自闭症”之间的联系,并希望能发现新的干预或者治疗措施。

Isabelle de Cremoux女士是一家法国风投企业的老板,她的公司目前持有多个微生物项目。据她观察,目前该领域内大部分企业都着眼于消化疾病,因为菌群的栖息地就在肠道内。但是,她同时也发现有越来越多的学术文献开始关注“菌群生态失调”和癌症之间的关系。根据她的预测,企业会对此进行“跟风”。事实上,她目前持股的两家公司(Entrome和Vedanta)已经开始进军肿瘤领域。

肠道微生物可以改变癌症进程,尽管这一假设咋一听上去比较“非主流”。但是微生物几近无穷的基因多样性让类似的假说很难彻底被否定。尽管从古代的“黄汤”到如今的免疫疗法还有很长的路要走,但这条研究之路确实是非常有意义。

 

本文为药时代翻译志愿者联盟编译的文章。

 

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