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新型脂肪乳的临床应用
 
新型脂肪乳的临床应用
 
  静脉输注脂肪乳,可提供必需脂肪酸和作为机体能量来源。权威研究发现使用含脂肪乳肠外营养(PN)可显著降低术后并发症。当脂肪乳进人血循环后,乳剂颗粒与血浆脂蛋白相互作用,获得载脂蛋白CII和载脂蛋白E;然后在血管内皮细胞上脂蛋白脂肪酶(LPL)的作用下发生水解,释放出游离脂肪酸( FFA) ,其残骸由肝脏经低密度脂蛋白受体(LD I-R)和LD I-R相关蛋白(LRP)等途径清除。FFA被组织细胞摄取,参与细胞膜等结构组成以及机体多种代谢。脂肪乳的代谢受多种因素的调节和影响,主要包括其自身颗粒大小及其组成成分以及机体的状态(膳食、疾病等) 。脂肪乳颗粒直径越大,其血液清除越快。
在LPL作用下中/长链脂肪乳的水解程度明显大于长链脂肪乳,主要是由于大量中链甘油三酯( medium-chain triacylglycerol, MCT)置换长链甘油三酯( long-chain triacylglycerol, LCT)位于颗粒表面而易于水解。在体外纯鱼油脂肪乳被LPL 水解释放的FFA 是长链脂肪乳的一半,但是如果在中/长链脂肪乳中混入10%鱼油脂肪乳,则其水解无减少反而有一定程度的增强,这可能与颗粒结构改变有关。临床目前使用的长链脂肪乳为来源于大豆油和红花油,含12~18个碳原子的LCT,以卵磷脂为乳化剂,少量甘油调节渗透压。长链脂肪乳不仅能为机体提供能量,也提供了生物膜和生物活性物质所必需的不饱和脂肪酸。
研究发现长链脂肪乳中的亚油酸含量过高,抗氧化剂含量较低,在创伤、感染等高代谢状态时,可影响粒细胞活性,导致免疫功能受损,脂质过氧化增加,加重机体损害。此外,LCT在肝脏线粒体的代谢过程需要肉毒碱的转运,合并严重肝脏功能障碍的患者,其代谢将受明显影响。MCT中的脂肪酸主要为辛酸( 50% ~60% )和暌酸(20% ~45% ) ,主要来源于椰子油。与LCT比较,MCT有更好的水溶性,更易被脂肪酶水解,在血循环中的清除速度更快,更易于被外周组织所利用;较少与白蛋白结合,不易被脂化,半衰期为LCT的一半左右;在体内不以脂肪的形式储存,更快被氧化,同时MCT不在肝脏或组织中沉积,不干扰胆红素的代谢过程;不依赖肉毒碱转移,而直接进入线粒体氧化分解,供能迅速并且以乙酰辅酶A和酮体两种形式供能;MCT还可以刺激胰岛2细胞释放胰岛素,改善机体对葡萄糖的利用,减少糖异生,因此具有显著的节氮效应;研究表明MCT与LCT相比,可减少炎性介质产生、维持细胞膜正常磷脂构成,具有避免危重应激患者免疫功能及吞噬细胞功能受抑制的优点。老年胃肠肿瘤手术后患者的研究发现,中/长链脂肪乳在氮平衡和前白蛋白水平等方面,明显优于长链脂肪乳,并且不同碳链的脂肪乳合理应用都不会影响脂质代谢。
一、结构中长链脂肪乳
物理混合的中/长链脂肪乳是将质量相同的中链甘油三酯和长链甘油三酯混合后的产品,由于两者的代谢速率不同,进入体内后,中链甘油三酯快速氧化,一定程度上影响了长链甘油三酯的氧化过程。结构中/长链脂肪乳是通过对中链甘油三酯及长链甘油三酯的内酯化作用形成的三酰甘油分子。动物实验表明,结构脂肪乳在代谢上较物理混合的中/长链脂肪乳有更显著的优势。吴国豪等在健康受试者的研究发现,结构脂肪乳在血浆水解速度和清除率等方面均优于长链脂肪乳,其原因可能是血浆的脂蛋白脂酶活性较高。Rubin等的研究同样证实了结构脂肪乳是安全、可耐受的,不会对肝功能造成损害。与传统的脂肪乳相比,结构脂肪乳更有利于改善氮平衡,易于被清除,而通过测量99mTSC的清除率,对比结构脂肪乳与物理混合中/长链脂肪乳对单核巨噬系统的影响,结果显示,在给予PN支持前与5天后, 99mTSC 清除率在两组间无明显变化;作者认为,长链脂肪乳和结构脂肪乳并不改变单核巨噬系统的功能。Waten等则在随后的研究中指出, STG脂肪乳对人中性粒细胞迁移的抑制作用,主要取决于三酰甘油的链长及α-生育酚的含量。但是, 2001年发表的一个小样本随机对照研究中,结构脂肪乳与中/长链脂肪乳比较,并无临床结局的差异。
二、橄榄油脂肪乳
文献报道,脂肪乳剂富含的多不饱和脂肪酸易受体内自由基的攻击而产生脂质过氧化,进而损害脂质、DNA和蛋白质,从而造成组织、脏器的损伤。氧自由基及羟自由基作用于细胞膜上的不饱和脂肪酸,产生链式反应,改变细胞膜结构,产生脂质过氧化,影响细胞功能,造成组织损伤。大鼠在静脉输注长链脂肪乳剂后,通过检测脂质过氧化终产物丙二醛(malonaldehyde, MDA) 的产量,发现其肝脏、肌肉、肺组织及血浆中MDA 含量明显增高。吴国豪等的研究也证实:健康志愿者在输注脂肪乳剂时,血浆MDA 明显增高,输注结束时是输注前的2倍左右。长链脂肪乳剂含有大量γ-维生素E,但含有较少量的α-维生素E (α-tocopherol) ,Α-维生素E是唯一的可在人肝内再循环的维生素E 的异构体,并且是体内最强的脂溶性抗氧化剂,这样会导致易被氧化的脂肪酸与抗氧化的脂肪酸之间的失衡,加重氧化应激。维生素E是生物膜中一种脂溶性的阻断链式反应的抗氧化剂,它可有效地维护生物膜的稳定性,防止生物膜受氧自由基或脂质过氧化物的损害。目前大多数脂肪乳剂又来源于大豆油或红花油,其维生素E 的含量较低,不能有效地防止脂质过氧化的产生。
橄榄油的脂肪乳是由80%的橄榄油和20%的大豆油构成,添加大豆油的目的是弥补单纯橄榄油所致的必须脂肪酸不足。其脂肪酸的构成为73%单不饱和脂肪酸、11%多不饱和脂肪酸和16%的饱和脂肪酸,与大豆油的长链脂肪乳和中/长链脂肪乳比较,橄榄油脂肪乳的脂肪酸构成接近英国营养基金会的推荐标准。橄榄油脂肪乳特点是高单不饱和脂肪酸(主要为ω-9) 、低饱和脂肪酸、富含天然抗氧化剂VE (生育酚)等。与普通脂肪乳比较,橄榄油脂肪乳所含多不饱和脂肪酸较少,脂质过氧化反应小;此外,维生素E (生育酚)是一种阻断链式反应的抗氧化剂,可有效维护生物膜的稳定,防止氧自由基和脂质过氧化物的损害,橄榄油脂肪乳维生素E的含量较多,是减少脂质过氧化的另一原因。Dutot等通过动物实验表明,应用含橄榄油的脂肪乳时,可维持血中α-生育酚水平,减少过氧化作用的发生。Wispe和Linseisen 等证实应用含α-维生素E的脂肪乳剂,可提高肠PN支持患者血清维生素E水平,减轻脂质过氧化损害。Granato 等的研究中发现,在体外实验中,含橄榄油的脂肪乳可选择性调节免疫应答、维护机体免疫功能,并减少炎性反应的发生。Garcia等的随机双盲对照研究发现,与中/长链脂肪乳比较,橄榄油脂肪乳可以减少严重烧伤患者ICU住院时间、总住院时间、机械通气时间和可能减少病死率等。
三、鱼油脂肪乳
    来源于大豆油的长链脂肪乳剂主要成分是富含ω-6脂肪酸的亚油酸。亚油酸是必须脂肪酸,主要功能是为机体提供能量和参与细胞膜的构成;同时亚油酸又是花生四烯酸的前体物质,而花生四烯酸则作为细胞膜磷脂的底物合成一系列生物活性化合物(二十烷类)如前列腺素、血栓素和白三烯。这些化合物介导或参与调节诸如血小板聚集、血液凝固、平滑肌收缩、白细胞趋化、炎性细胞因子产生以及免疫功能等过程。研究显示ω-6脂肪酸过多,可影响机体的生理过程。来源
于鱼油的ω-3 脂肪酸是二十碳五烯酸( eicosapentaenoicacid, EPA)的前体物质,EPA可与细胞膜磷脂结合,部分与花生四烯酸竞争,使参与二十烷类合成的花生四烯酸减少,从而减少了前列腺素(如PGE2)和白三烯(如LTB4)的产生,进而降低血小板聚集、血液凝固、平滑肌收缩和白细胞趋化,调节炎性细胞因子产生以及免疫功能。
在脂肪乳中添加鱼油,可在保护组织微循环及机体免疫功能的同时,减少炎性反应及血栓形成。因此,含有鱼油的脂肪乳不仅可以改善慢性患者的治疗效果,还能成为肿瘤、创伤后及早期败血症时的附加治疗手段。鱼油脂肪乳促脂肪代谢, 降低炎性反应及改善组织器官功能。ω-3脂肪酸调节局部血流、预防肠道缺血,减少内脏器官中存活细菌数,改善患者预后。一项回顾性研究发现, 110例患者围手术期接受PN,其中86例患者手术后部分脂肪乳剂被鱼油替代,其死亡率较对照组明显下降。蒋朱明等2006年多中心、随机双盲对照研究,探讨PN添加鱼油脂肪乳对胃肠道肿瘤术后患者临床结局影响,研究组全身炎症反应综合症发生率和术后住院时间明显优于单用大豆油长链脂肪乳对照组
ω-3脂肪酸对恶性肿瘤也有明显的抑制作用。一项5000人的10年追踪调查分析发现,每周吃鱼3次的人转移性、侵袭性前列腺癌的发病率可以减少一半。Yang等研究发现前列腺癌患者血清ω-3脂肪酸水平较正常人严重降低,提示ω-3脂肪酸的摄入可以影响前列腺癌的转移性和侵袭性。还有一些研究发现,ω-3脂肪酸可能有益于接受器官移植患者。ω-3脂肪酸具有多种免疫细胞的抑制作用,对机体也有不利的一面,可能会降低机体对病原微生物的抵抗能力。由于每分子ω-3脂肪酸含5~6个双键,可能会增加抗氧化剂如维生素E的需要量;ω-3脂肪酸与脂肪总量的理想混合比例还有待确定;单独应用还是与其他有活性的营养素联合应用更有利于患者预后。
四、SMOF
脂肪乳SMOF配方是由大豆油( soybean) 、中链三酰甘油(MCT) 、橄榄油(olive oil) 、鱼油( fish oil)及维生素E物理混合而成。减少ω-6脂肪酸含量、增加ω-3 脂肪酸含量,提供大量单不饱和脂肪酸。目前认为,这样的配方具有最佳的调节机体免疫功能的作用。研究中发现,与经典的脂肪乳相比, SMOF在患者中耐受良好,具有抗炎性反应和改善免疫功能的作用。
    应用PN成人患者其PN配方常规推荐使用脂肪乳; 脂肪乳在PN中的供能比例应根据患者的脂代谢情况决定, 一般为20% ~50%。无脂代谢障碍的创伤和危重症患者应适当提高脂肪比例,其脂肪构成应使用中长链脂肪乳或鱼油脂肪乳替代部分长链脂肪乳;外科及危重症患者应使用中长链脂肪乳以改善氮平衡, 促蛋白质合成; 鱼油脂肪乳适用于肿瘤晚期患者,对危重症患者也应将鱼油脂肪乳作为PN脂肪乳配方的一部分。
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