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支链脂肪酸酯
 
支链脂肪酸酯
 
陈贤为,徐枢枢,赵越超,缪明永,石汉平
 
    一些数据显示肥胖即将成为世界性健康问题, 因为肥胖与胰岛素抵抗,2 型糖尿病(type 2 diabetes,T2D),高血压、高血脂、冠心病,以及癌 症等密切相关。如何防治肥胖及其相关疾病已成为亟待解决的重大课题。研究表明脂肪细胞代谢 紊乱与肥胖以及肥胖相关性疾病的发生和发展密 切相关。
 
     因此,开展不同条件下脂肪细胞代谢变化规律及机制的研究将有助于阐明肥胖和肥胖相关疾病的机制。2014 年 Yore MM 等通过选择性脂肪组织转基因干预动物模型并采用脂类代谢组学技术首次在哺乳动物脂肪组织细胞中发现和鉴定了一类新型脂类分子-羟脂肪酸支链脂肪酸酯 (branched fatty acid esters of  hydroxy fatty acids, FAHFAs,简称支链脂肪酸酯),这类分子具有增强胰岛素敏感性和抗炎作用。
 
1 支链脂肪酸脂的发现
    脂肪组织细胞以脂滴形式贮存能量并根据机体需要释放脂肪酸和甘油,参与机体能量稳态、 产热和血糖调节等。近年来研究发现脂肪组织具有重要的内分泌、旁分泌和自分泌作用,可合成和分泌多种生物活性分子,包括脂类、肽类和蛋白质分子,统称为脂肪因子(adipokines)。
 
    这类分子通过信号转导与下丘脑、肝脏、心脏、 骨骼肌、肾上腺、胰岛和血管内皮等组织细胞之 间进行对话,构成了复杂调控网络,从而影响下丘脑-垂体-肾上腺轴和性腺轴功能、胰岛素分泌、骨骼肌和脂肪组织对胰岛素敏感性、物质代谢稳态、炎症、血管内皮细胞功能和免疫防御等。许多研究证实能量失衡导致肥胖会引起脂肪组织代谢和内分泌紊乱,而这与代谢综合征、胰岛素抵抗、糖尿病和动脉粥样硬化等疾病发生过程密切相关。 骨骼肌、心肌和脂肪细胞通过葡萄糖转运载体 4(glucose transporter 4,Glut4)摄取葡萄糖, Glut4受胰岛素调节,人和啮齿类动物肥胖或T2D 时主要表现为脂肪细胞 Glut4 下调,而选择性下调脂肪细胞Glut4 表达的动物会发生胰岛素抵抗,增加 T2D 风险;反之过表达Glut4 则降低空腹血糖和提高葡萄糖耐量。
 
    同时发现胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受个体一般伴有血中脂肪酸水平增高;而补充ω-3脂肪酸和内源性棕榈油酸则产生有益代谢作用。一些大样本的流行病学研究揭示,血甘油三酯中的不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸比例升高与T2D风险降低相关。脂肪细胞Glut4过表达动物虽然显示血脂肪酸水平提高和储脂增加,但空腹血糖下降和葡萄糖耐量提高。有人对此解释是Glut4过表达增加脂肪合成,同时会产生 一些有利于代谢效应的脂类分子。为了证实Glut4 过表达动物产生了有益脂类分子,Yore MM 等利用脂肪组织选择性过表达Glut4转基因小鼠(AG4OX),通过定量质谱技术平台分析小鼠脂肪 组织脂类代谢组,发现和鉴定了一类新型脂类分子 FAHFAs。
 
2 支链脂肪酸酯结构和种类
    质谱数据分析表明:FAHFAs 分子有两个脂 肪酸分子构成,其中一条脂肪酸链上有一个羟基,称羟脂肪酸,如羟硬脂酸(hydroxy stearic acid, HSA),另一个脂肪酸通过羧基与羟脂肪酸的羟基脱水形成支链脂肪酸酯,1分子16碳的棕榈酸 (palmitic acid,PA)与 HSA 结合形成棕榈酸羟硬脂酸(palmitic acid hydroxy stearic acid,PAHSA)。
 
    由于脂肪酸链长度、饱和度以及羟基位置的不同,可以预见FAHFAs 的种类很多。Yore MM 等在小鼠血清中共发现16 种 FAHFAs:由4种脂肪酸和4种羟脂肪酸的不同组合而形成16种FAHFAs,其中4种脂肪酸分别是16碳1个双键的棕榈油酸(palmitoleic acid,PO), PA,18 碳 1个双键的油酸(oleic acid,OA)和硬脂酸(stearic acid,SA);羟脂肪酸分别是羟棕榈油酸(hydroxy palmitoleic acid,HPO),羟棕榈酸 (hydroxy palmitic acid,HPA),羟油酸(hydroxy oleic acid,HOA)和 HSA。
 
    研究发现 AG4OX 小鼠血清中,由 PO、PA 和 OA 分别与HPA 和 HSA 结合组成不同FAHFAs,包括POHPA、POHSA、PAHPA、PAHSA、OAHPA、OAHSA,并且发现 AG4OX 小鼠血清 FAHFAs 水平显著高于野生型。其中PAHSA 变化最明显, 由于羟基位置不同(5、7、8、9、10、11、12 和 13), PAHSAs 存在8 种同分异构体。在AG4OX 小鼠的血清、皮下白色脂肪、内脏白色脂肪和棕 色脂肪中,这8 种 PAHSAs 都显著上调,其中 9-PAHSA 上调最显著而在肝脏组织是下调的。研 究证实PAHSAs 水平明显受碳水化合物反应元件 结 合 蛋 白(carbohydrate response element binding protein,CHREBP)的调节。 在不同病理生理条件下,不同的PAHSAs 同 分异构体变化是不同的,存在组织专一性和同分 异构体专一性。禁食状态下,皮下白色脂肪组织和肾脏的总PAHSAs 上调2~3倍,胰腺上调65%, 而棕色脂肪、肝脏和血清则没有变化。
 
    因为禁食状态下机体脂肪合成和CHREBP是下降的,因 此白色脂肪组织PAHSAs上调可能与抑制降解和释放有关。同时,禁食状态下PAHSAs 同分异构体变化也不一样: 血清中总的PAHSAs 没有变化,但 10-PAHSA, 9-PAHSA和5-PAHSA 明显下降;皮下和内脏白色脂肪组织中大部分同分异构 体(13/12-PAHSA,11-PAHSA,10-PAHSA,9- PAHSA,和 8-PAHSA)水平增加,而7-PAHSA 和 5-PAHSA不变。禁食对棕色脂肪和肝脏中任何一 种PAHSA没有影响;肾脏组织内所有PAHSAs 都明显上调;胰腺中11-PAHSA和 9-PAHSA上调而13/12-PAHSA 和7-PAHSA不变。同时PAHSAs 同分异构体在丰度差别上也非常大,皮下脂肪组织 中 9-PAHSA 与 5-PAHSA之间水平差别达到60 倍之多。这些结果表明PAHSAs 变化存在明显的组织专一性和同分异构体专一性。
 
3 支链脂肪酸酯的生物学作用
    FAHFAs是新近发现的新型脂类分子,其功能尚未阐明。Yore MM 等定量分析表明FAHFAs在AG4OX小鼠比正常鼠脂肪组织高16倍,这提示 FAHFAs 可能在胰岛素-葡萄糖稳态调节中发挥重要作用。定量分析表明PAHSAs 血清浓度一般在 0.4~2.5nM水平,与脂类信号分子(如前列环素, 前列腺素,类固醇和内源性大麻素)浓度范围一致的,这提示PAHSAs 可能以某种信号分子方式来参与调节组织器官代谢稳态。
 
3.1 PAHSAs 可以改善胰岛素抵抗  研究发现胰岛素 抵抗个体血清PAHSAs(除9-PAHSA 外)水平比 胰岛素敏感的个体下降40%~55%,血清总PAHSAs水平及其同分异构体水平与胰岛素敏感性呈显著正相关。同时,皮下白色脂肪组织中的13/12-, 10-,9-,和5-PAHSA水平比胰岛素敏感个体低 60%~73%。白色脂肪组织总PAHSAs,以及9- 和 5-PAHSA 水平与胰岛素敏感性高度相关的。这表明血清和白色脂肪组织中总PAHSAs 水平与整体胰岛素敏感性相关。同样,在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型上也获得了相似结果,即肥胖并伴有胰岛素抵抗小鼠的皮下白色脂肪组织总PAHSAs 水平,以及血清13/12- 和 5-PAHSA 水平明显低于野生小鼠水平。这些动物和人体数据表明PAHSAs水平与胰 岛素抵抗呈现反向关系,这提示PAHSAs 可能具 有改善胰岛素抵抗的作用。Yore MM 等进一步 观察摄入外源性PAHSAs 对肥胖和胰岛素抵抗小鼠的影响,选择与胰岛素敏感性关系最密切的9- 和 5-PAHSA 进行管饲并观察葡萄糖耐量变化,结果显示:野生鼠和高脂饮食小鼠管饲后,血清9- 和5-PAHSA 水平可提高3~5倍,达到AG4OX 小鼠水平,表明胃肠道可以吸收外源性PAHSAs ;同时发现明显改善糖耐量曲线,降低血糖水平。提示口服外源性 PAHSAs 可以提高胰岛素敏感性。关于PAHSAs 增强胰岛素敏感性,改善胰 岛素抵抗的作用机制还没有阐明,动物和细胞水 平初步实验结果表明PAHSAs 能明显促进葡萄糖 刺激的胰岛素分泌,同时可以促进胰高血糖素样 肽 -1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)分泌,提示 PAHSAs 既可直接促进胰岛素分泌,又可以间接通 过 GLP-1 来增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。
 
    并且发现PAHSAs 在 500nM 低浓度条件下可明显增加 脂肪细胞膜上Glut4 水平。PAHSAs 直接刺激胃肠 道细胞系STC-1 分泌GLP-1 的作用类似于ω-3 脂 肪酸,α- 亚麻酸和 G 蛋白偶联受体 120(G-protein coupled receptor 120,GPR120)配体。已有研究证 实脂类活性分子可通过细胞膜 G 蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)发挥作用; 脂类活性分子可能通过激活GPCRs 促进GLP-1 分 泌和 Glut4 表达发挥作用。最近,Yore MM 等筛选了一组相关的GPCRs,证实PAHSAs 通过剂 量依赖方式激活GPR120 发挥上述作用,这与ω-3 脂肪酸和单不饱和脂肪酸作用机制基本相同。
 
3.2 PAHSAs 具有抗炎作用   一些生物活性脂肪酸如ω-3 脂肪酸,不仅通过GPR120 介导胰岛 素-葡萄糖稳态调节作用,还可发挥抗炎作用。 GPR120 还表达于介导先天免疫反应的骨髓源性 树突状细胞(bone-marrow-derived dendritic cells, BMDCs),而肥胖个体脂肪组织中先天性免疫激活与胰岛素抵抗密切相关。同时,饱和脂肪酸如棕榈酸,以及内毒素脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)可通过Toll 样受体(Toll-like receptors, TLRs)信号通路促进BMDCs 成熟,而细胞水平 研究显示9-PAHSA 可以阻断LPS 激活BMDCs, 主要表现为抑制LPS 诱导BMDCs 表达CD80、 CD86、CD40 和 MHCII,同时以剂量依赖方式阻 断 LPS 诱导的IL-12 分泌,并显著降低IL-1β 和 TNFα 分泌。
 
    但用9-PAHSA 分子中的棕榈酸组分或油酸处理BMDCs 并没有上述作用。这表明 9-PAHSA 具有明显的抗炎作用。体内实验结果显示:高脂食物饲养小鼠的脂肪组织巨噬细胞(adipose tissue macrophages,ATMs)是激活的,主要表现为表达IL-1β和TNFα的ATMs比例明显上升,但管饲 9-PAHSA 3天后,TNFα 阳性的 ATMs 比例恢复正常, IL-1β阳性或双阳性ATMs比例显著下 降。这表明了PAHSAs 具有明显的体内抗炎作用。上述这些研究提示胰岛素抵抗状态下PAHSAs 水平下降是有利于激活先天免疫,从而倾向于发生脂肪组织炎症和整体胰岛素抵抗。
 
4 总结和展望
    脂肪组织专一性Glut4 水平与人类胰岛素敏感 性密切相关,动物研究显示脂肪组织过表达Glut4 后产生了有益代谢效应。通过代谢组学研究发现 一类新型脂类分子FAHFAs,其中的PAHSAs 同 分异构体与胰岛素敏感性密切相关,同时PAHSAs 具有明显抗炎作用。胰岛素抵抗患者血清和脂肪 组织PAHSA 同分异构体明显下降。 PAHSAs 作为 一类信号分子主要通过激活GPR120发挥改善胰岛 素抵抗和抗炎作用。口服PAHSAs 能够降低血糖 和促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌,改善胰岛素抵 抗,抑制整体炎症反应。PAHSAs作用及机制与ω-3 脂肪酸基本相似,不同的是PAHSAs 可在人体脂 肪和肝脏细胞内合成。
 
    目前关于体内合成PAHSAs 途径和相关酶还不清楚,而相关合成途径和酶很 可能是干预和治疗胰岛素抵抗、T2D 和炎症性疾 病的重要靶点。血清PAHSAs 本身可能是胰岛素 抵抗和T2D 诊断标志物,同时PAHSAs 具有潜在 治疗T2D 的作用。因此,亟待开展PAHSAs 基础 与临床研究,阐明其合成和调节分子机制将具有 重要临床意义。
 
参考文献 【略】
转自“肿瘤代谢与营养电子杂志  2015年12月第2卷第4期”            
 
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