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抗肿瘤化疗损伤肠屏障功能
 
抗肿瘤化疗损伤肠屏障功能
 
杨守梅  MD
安徽省肿瘤医院(省立医院西区)
肿瘤营养与代谢治疗科(肿瘤内三科)
(合肥 230031)
 
直接损伤肠黏膜  化疗药物对肠黏膜的损伤包括对黏膜上皮血管的损伤和对黏膜基质损伤,涉及到缺血缺氧引起氧化应激反应和细胞凋亡机制。肠黏膜血管内皮损伤致血管内膜炎、内皮脱落,血小板聚集和血栓形成,组织缺血。缺血组织释放大量氧自由基,胞膜性结构脂质过氧化破坏细胞各类膜结构包括胞膜、线粒体膜、溶酶体膜等破坏,细胞损伤甚至死亡。氧自由基破坏红细胞和血小板加重组织缺血。化疗致肠道中性粒细胞聚集和氧自由基大量释放及肠屏障功能损伤,自由基清除剂能改善肠屏障功。鉴于5-FU引起肠腔内谷胱甘肽(GSH)循环破坏,提示化疗后机体对自由基清除能力下降。自由基灭活正常人体内存在的重要的两种蛋白酶抑制物,激活体内多种蛋白酶,引起肠上皮损伤。自由基激活核转录因子-KB(NF·KB),其与IKB结合呈失活状态,氧自由基可以使二者分离,暴露出NF-KB活性位点,NF-KB转入胞核内,启动多活化基因转录翻译 (主要为促炎因子),包括细胞因子、黏附分子、趋化因子等。
   
化疗引起肠上皮细胞凋亡  是为引起肠上皮损伤重要方式,更常见。研究发现,5-Fu通过p53依赖机制引起大肠黏膜细胞凋亡。
 
化疗影响细胞增殖周期 化疗药物多作用于细胞增殖周期,阻碍肠黏膜修复。通过各种途径影响细胞DNA合成及有丝分裂过程,影响肠上皮正常更新修复。肠隐窝内各级肠干细胞增殖和定向分化是肠上皮损伤后修复更新重要机制,化疗损害可见肠黏膜细胞增殖受影响。化疗药物并不杀伤黏膜干细胞,主要作用是干扰干细胞的分化。
 
化疗破坏免疫屏障  化疗药物可引起免疫细胞数量变化,致免疫调控异常,细胞免疫和体液免疫均受影响。 化疗药物通过杀伤免疫细胞引起免疫器官功能低下,既破坏体液免疫功能亦破坏细胞免疫功能,形式上表现为急性损伤,免疫功能在停药后经过一段时间可以恢复。免疫细胞的损伤可引起一系列细胞因子变化,如IL-2、IL-6、IL-11下降,细胞因子在进一步免疫功能损伤起重要作用。
化疗破坏肠道菌群平衡  化疗药物直接杀伤肠腔原籍菌群,致肠道致病菌移位。益生菌双歧杆菌明显减少,而肠杆菌、肠球菌数目显著增加。定植正常菌群数量下降,定植拮抗能力减弱,引流肠系膜淋巴结内检测到肠腔细菌,IL-6和TNF增高。有报道,在予5-FU化疗患者中梭状芽胞菌感染率为55%,真菌感染率为35%。
 
 
 
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