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食欲素功能研究及在肿瘤治疗方面应用的前景
 
食欲素功能研究及在肿瘤治疗方面应用的前景
 
肿瘤代谢与营养电子杂志 2015 年 9 月第 2 卷第 3 期   Electron J Metab Nutr Cancer,Sep. 2015,Vol. 2, No. 3
 
·综述·
 
1 刘兵兵,1 杜红珍,1 李增宁,2 石汉平(1 河北医科大学第一医院临床营养科,石家庄 050031;2 中山大学附 属第一医院外科,广州 510080)
 
    摘要:目的 阐述食欲素的生理功能以及与瘦素和恶性肿瘤的相关性,对其在肿瘤治疗等方面的应用前景进行展望。方 法 回顾和研究近几年来国内外发表的有关食欲素的生理作用,与瘦素和恶性肿瘤相关性的中英文相关文献。结果食欲素 不仅可参与调节能量代谢和摄食行为,还在睡眠 - 觉醒周期、应激、药物成瘾复吸、胰岛素分泌、胃酸分泌等方面有着非常重要的作用,且已有文献证实食欲素可影响恶性肿瘤患者的食欲和促进恶性肿瘤细胞的凋亡。结论 食欲素在开发治疗糖 尿病、药物成瘾和嗜睡症的新型药物及改善恶性肿瘤患者食欲和促进恶性肿瘤细胞凋亡方面具有应用前景。
 
      关键词:食欲素;食欲素受体;瘦素;恶性肿瘤
 
Function of orexin and its application in the treatment of tumor
 
1LIU Bing-bing, 1DU Hong-zhen, 1LI Zeng-ning, 2SHI Han-ping
 
1Department of Clinical Nutrition, the First Hospital of HeBei Medical University, Shijiazhuang 050031, China; 2Department of
 
Surgery, the First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, China
 
   Abstract: Objective To elaborate the physiological functions of orexin and the correlation between leptin and malignant tumor, in addition to look forward its application prospect in tumor. Methods We reviewed and researched the domestic and foreign published literature about the physiological function of orexin, and the relationship between leptin and malignant tumor. Results Orexin can not only be involved in the regulation of energy metabolism, feeding behavior, but also play a very important role in the sleep wake cycle, stress, drug addiction and relapse, insulin secretion, gastric acid secretion, and many studies have confirmed that orexin can affect the appetite of patients with malignant tumor and promote the apoptosis of cancer cells. Conclusions Orexin has the application prospect in drug discovery for treating diabetes, drug addiction and narcolepsy, improving the poor quality of appetite in patients with malignant tumor and promoting the apoptosis of malignant tumor cells.
 
   Key words: Orexin; Orexin receptor; Leptin; Malignant tumor

 
食欲素(orexin)是 1998 年新发现的一类神 经多肽激素 [1], 由食欲素 A(orexin A) 和食欲
素 B(orexin B)两种单体形式组成,食欲素 A 是由 33 个氨基酸组成的多肽,食欲素 B 为一种含 有 28 个氨基酸的多肽。Orexin-A 和 orexin-B 均可激活与 G 蛋白偶联的两种紧密相关的细胞表面受 体,即 OX1R 和 OX2R。食欲素是主要由下丘脑 外侧区细胞分泌且能够调节机体摄食及能量平衡的一种神经肽,在能量代谢中起着非常重要的作 用。到目前为止,人们对食欲素的了解主要来自动物学的实验研究,并且研究最多的是 orexin A。 Orexin 主要通过作用于 OXR 发挥血糖和能量代谢 调节、促进食欲、调节睡眠 - 觉醒周期以及内分 泌系统和心血管系统等生理功能 [2-4]。本文旨在对 orexin 及其受体的调控机制、生理功能、对睡眠 - 觉醒的调节以及与瘦素的关系和 orexin 与恶性肿 瘤的相关性等做一简单的综述,并对其前景进行展望。
 
 
1 食欲素的发现
 
在 1998 年,美国德克萨斯大学西南医学中心的 Yangisawa M 研究小组与英国贝克曼实验室以及宾夕法尼亚州史克药厂的科研人员合作,在运 用大鼠开发研究能调控摄食新药的实验中于下丘 脑腹外侧发现了两种新的与瘦素作用相反,而与能 量代谢密切相关的神经肽:orexin A 和 orexin B [5]
 
Orexin 与神经肽不同的是其分布区域只限于下丘 脑的进食中枢,尤以下丘脑外侧区最为丰富,并 且只具有单一的功能 [6]。所以,orexin 及其受体受 到了研究者广泛的关注,进而为开发既能控制人 类的食欲而又不存在不良反应的新药提供了美好的前景。
 
2 食欲素的生理功能
 
当 orexin 作用于食欲素受体时,一方面可能是 G 蛋白耦联受体被激活,1,4,5- 三磷酸肌醇(inositol 1,4,5-triphosphate,IP3) 和 4,5- 二 磷酸酯酰肌醇(phosphatidylinositol biphosphate, P1P2)被磷脂酶 C 水解,IP3 将 IP3 受体激活,进而导致钙库释放 Ca2+,引发细胞内 Ca2+ 浓度上升, 最终钙调信号系统被激活启动,从而出现连锁性 的生理生化反应 ;另一方面 G 蛋白耦联的钙通道 被直接激活,导致钙通道的开放,Ca2+ 发生内流 [5]。 细胞内 Ca2+ 浓度上升,导致钙调信号系统被激活, 最终引起一系列生理生化反应 [7]
 
2.1 摄食行为调节 下丘脑外侧部损伤可出现摄食 的抑制,体重的减少,提示该部位是调节能量平 衡和摄食的关键区域。对 orexin 神经元分布密集的下丘脑进行刺激所表现出的反应提示 orexin 可 能参与了摄食的调控 [5, 8-10] 。还有一些研究显示, 给大鼠侧脑室快速注入 orexin A 后,大鼠出现摄 食量的上升,但经过 4h 以后,其摄食量迅速降 低,并将维持 20h 左右 [11]。因此,我们可以认为, orexin 可能只在如昼夜节律中或低血糖等特殊情况 下对摄食进行调节。
 
2.2 能量代谢调节 运用间接测热法发现,orexin A 可以增加鼠代谢率。也有一些动物实验提示,将 orexin A(1~10 nmol)注入小鼠脑内仅能增加消瘦 小鼠的摄食量,对肥胖小鼠并不具有增加食欲的功效,但对其能量代谢率有明显的提高,并可增 加脂肪的消耗 [7]。这些都可表明 orexin 参与了机 体能量代谢的调节。
 
2.3 应激诱发的药物成瘾复吸作用调节 药物成瘾 是慢性复发性脑疾病的一种,其主要特征是强迫 性用药行为。近期的一些研究提示,orexin 可能在 药物成瘾中也扮演重要角色。如果 orexin 神经元 在人类大脑缺失,将导致嗜睡症的发生,安非他 明可改善神经元缺失出现的症状,而患者对安非 他明很少出现成瘾 [12]。运用吗啡或者安非他明慢 性给药可以激活 orexin 神经元内 cAMP-CREB 通路 [13] ,而敲除 orexin 基因的小鼠对吗啡则表现出 较小的躯体依赖 [14]
2.4 调节机体睡眠 - 觉醒 在人和动物中,orexin 都 能调节睡眠 - 觉醒状态。Bourqin P 等 [15] 研究发 现,将 orexin A 注入大鼠蓝斑核将抑制快速眼球运动睡眠,导致出现第一次快速眼球运动的睡眠 潜伏期延长,觉醒时间也变长。Weinhold SL 等 [16] 研究发现,缺失 orexin A 将出现嗜睡状态。Orexin 调节睡眠 - 觉醒状态是通过作用于 OX2R 受体来 实现的。此外,在大鼠的脑脊髓液内、丘脑内侧的细胞外和下丘脑外侧,orexin A 表现出明显的日 节律变化 :orexin A 水平在黑暗期缓慢升高,在光 照期逐渐降低,提示在睡眠 - 觉醒周期中 orexin 发挥了重要的调节作用 [17]
 
2.5 胃酸分泌的调节 将 orexin A 注入脑池可促进大鼠胃酸的分泌,但注射阿托品或切断迷走神经都可将该作用阻断,而在皮下注射显示无效 [11]。 因此,可以认为 orexin 对胃酸分泌的调节中枢在 脑部,并且其作用是通过神经系统的调节来完成的。
 
2.6 其他生理功能调节 Orexin 也参与自主神经系 统和循环系统的调节,orexin 还参与饮水的调节 ; Orexin A 对性行为以及生殖机能的调控是通过下 丘脑 - 垂体 - 性腺轴进行的 ;对机体体温的控制 是通过调控交感神经的活动实现的。此外,orexin 还参与了胰岛素分泌的调节。Switońska MM 等 [18] 研究发现,胰岛素对来自 orexin A 的刺激存在剂 量依赖性,且胰岛素和 orexin A 作用的差异表现 出时相性。Orexin 还可能对癌细胞具有一定的促 凋亡的作用。有关 orexin 可以抑制神经母细胞瘤细胞、结肠癌细胞等增殖并发生凋亡在国外一些 文献中已有报道 [19]
3 食欲素与瘦素的关系
 
瘦素是一种主要由白色脂肪细胞分泌的蛋白激素,最近十余年的研究提示,瘦素在调节能 量代谢及食欲方面起着重要作用 [20, 21]。在单纯性肥胖和病态性肥胖人群中瘦素水平比正常人明显 增高,但 orexin A 水平却明显降低 [5, 22]。在 BMI 19.8~59kg/m2 的人群中检测血中瘦素和 orexin A 的水平,瘦素水平与 BMI 呈正相关,而 orexin A 水 平与 BMI 呈负相关 [23]。瘦素抑制进食并使能量消耗增加以降低发生肥胖的可能性,食欲素促进进 食并降低能量消耗导致发生肥胖的可能性升高 [5], 二者作用恰恰相反,因此这两种激素在机体能量代谢调节的过程中可能存在着对立统一的关系。有研 究结果显示,在正性营养状态时机体瘦素水平上升, 而 orexin A 水平下降 ;负性营养状态时机体瘦素 水平下降,而 orexin A 水平上升,二者对立统一 的作用进一步得到了证实。Komaki G 等 [24] 的实 验研究也显示,禁食可导致二者出现相反的变化趋势。
 
4 食欲素与恶性肿瘤
 
食欲素促细胞凋亡的作用是 Laburthe M 等 [25] 在筛选具有抑制结肠癌细胞增殖的肽类过程中发现的。国外有文献报道,orexin A 具有抑制神经母细胞瘤和结肠癌细胞增殖并促进其凋亡的生理作 用 [19] 。Rouet-Benzineb P 等 [19] 在研究 orexin 对结 肠癌细胞的实验中发现,orexins 对 LoVo、SW48、 Caco-2 和 HT29 等多个结肠癌细胞系均存在促凋 亡的作用,但其对正常结肠上皮细胞并不存在促 凋亡作用,见图 1。此外,还有研究证实,orexin A能够明显抑制前列腺癌、胃癌和结肠癌等多种恶性肿瘤细胞的增殖,并进一步参与诱导细胞凋亡28]
 
Biegańska K 等 [29] 在研究大鼠神经胶质瘤 C6 细胞的实验中观察到,orexin A 激活诱导细胞凋亡 作用是通过 caspase 通路完成的。Rouet-Benzineb P 等 [19] 在研究人结肠癌 HT29-D4 细胞时还发现, orexins 在诱导细胞凋亡时,存在于线粒体内外膜 之间的细胞色素 c 释放到细胞质中,引发 caspase活化,进而引起细胞质中活化型半胱天冬酶 -3 和 细胞色素 c 的表达上调。Aadil EF 等 [30] 研究证 实,orexin A 通过作用于结肠癌细胞 HT29-D4 膜上的 OX1R,促使细胞色素 c 释放,进而使线粒体 / 细胞色素 c 介导的细胞凋亡被激活,最终导致结 肠癌细胞的凋亡。隋承光等 [31] 研究证实,orexin A 通过 OX1R 抑制人肝癌细胞 HepG2 的增殖,并 诱导其发生凋亡。Wen J 等 [32] 研究表明,orexin A 通过 OX1R 可以促进胃癌细胞的凋亡,其凋亡是 通过 Akt 信号通路完成的。
 
有研究证实,OX1R 在人胃癌细胞 SGC‑7901 中存在表达。Laburthe M 等 [25] 研究发现,OX1R在结肠癌细胞中表达,且在原发性结肠肿瘤中百 分之百表达,但在正常结肠上皮细胞不存在表达。 Voisin T 等研究发现,在结肠癌变过程中,OX1R 在结肠上皮细胞中异常表达 [28]

5 食欲素研究前景
 
Orexin 是近十几年来发现的一种重要的神经 肽,它不仅可调节能量代谢、提高食欲,还在睡眠 - 觉醒周期、应激、肥胖、药物成瘾、恶性肿瘤等方面有着非常重要的作用。Orexin 与糖类和胰岛 素的代谢有关,运用 OXR 拮抗剂或 orexin 抗体来 治疗能量代谢失衡性疾病(如糖尿病和肥胖)也 应该引起临床医生和营养医师的广泛关注,据此 可开发治疗糖尿病和肥胖的新型药物。此外,尽 管其对应激诱发的复吸作用机制尚未有明确的结论 , 但更倾向于与其特异性功能区域有关。这为更深入的研究 orexin 与复吸的关系以及药物成瘾 治疗新药提供了广阔的空间。值得引起我们注意的还有 orexin 调节睡眠 - 觉醒周期的作用机制, orexin 系统突变还可引起发作性失眠,据此可研发 发作性失眠模型,并进一步探索嗜睡症的发生机制或者开发治疗嗜睡症的新型药物。
 
目前,有关 orexin 与恶性肿瘤相关的研究资 料在国内至今少有报道。恶性肿瘤患者的食欲显著减退,进而导致患者进食量锐减,体重明显下降, 而 orexin 具有调节摄食和能量平衡的功能,可增 加肿瘤患者的摄食量、提高其体重。此外,恶性 肿瘤患者往往出现恶液质,而 orexin 却可增加恶 性肿瘤患者的食欲。因此,orexin 很有可能改善恶 性肿瘤患者的营养状况,进而缩短肿瘤患者的住院时间及降低治疗费用。利用 orexin 及 OX1R 在 细胞凋亡方面的作用,可以开发研制 orexin 抗体 和 OX1R 靶向激动剂诱导人类各种癌细胞的凋亡。 Orexin 在恶性肿瘤机制及治疗问题上的独特地位 还处于初步探索阶段,但随着人们对 orexin 研究 的不断深入,其在恶性肿瘤方面的应用领域将不断拓展,尤其是 orexin 对恶性肿瘤患者的促食欲 作用及对癌细胞的抑增殖促凋亡作用必将成为 21 世纪研究的热点。这将有利于解决许多目前依然 困惑肿瘤科医生和营养医师的难题,并为恶性肿 瘤患者营养状况的改善提供一定的参考。
 
 
 
 
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